Após a partida de Mendes de Vasconcelos, as relações entre os Portugueses e o sultão de Mombaça começaram a deteriorar-se. Foi nesse contexto que, em 1626, Muhammad Yusif, educado em Goa onde recebera o batismo cristão e o nome de D. Jerónimo Chingulia, foi feito sultão. No poder, a 16 de agosto de 1631, as suas forças penetraram de surpresa na fortaleza, matando o seu capitão, Pedro Leitão de Gamboa, e massacrando toda a população portuguesa de Mombaça: 45 homens, 35 mulheres e 70 crianças.

Tão logo a notícia chegou à Índia, uma expedição portuguesa foi organizada em Goa e enviada para a retomada de Mombaça. Entretanto, após um cerco que se estendeu por dois meses, de 10 de Janeiro de 1632 a 19 de Março de 1632, a empreitada foi abandonada. Em 16 de maio o sultão abandonou a posição em Mombaça e tornou-se um pirata. Finalmente, em 5 de agosto de 1632 a pequena força portuguesa sob o comando do capitão Pedro Rodrigues Botelho, que havia permanecido em Zanzibar, reocupou a fortaleza.

Obras de ampliação e reforço da fortificação tiveram lugar em 1639.

Em fevereiro de 1661 o sultão de Omã saqueou a parte Portuguesa da cidade de Mombaça, mas não dirigiu nenhum ataque à fortaleza.

Em 1696 uma grande expedição islâmica de Omã atingiu Mombaça, impondo cerco à fortaleza a partir do dia 13 de março. A sua guarnição constituía-se então por de 50 a 70 soldados Portugueses e algumas centenas de nativos leais. A fortaleza recebeu auxílio, em dezembro desse ano, de uma expedição Portuguesa enviada para esse fim, mas nos meses seguintes, uma epidemia matou todos os Portugueses da guarnição e, a 16 de Junho de 1697 a defesa da praça encontrava-se nas mãos do xeque Daud de Faza, com 17 de seus familiares, 8 Africanos e 50 Africanas. Em 15 de Setembro de 1697 uma embarcação Portuguesa chegou com alguns reforços e, no final de dezembro do mesmo ano, outra chegou de Goa também com alguns soldados. Na manhã de 13 de Dezembro de 1698, após dois anos e nove meses de assédio, as forças de Omã fizeram um ataque decisivo, logrando finalmente tomar o forte, cuja guarnição estava reduzida ao Capitão, nove homens e um religioso, frei Manoel de Jesus. Sete dias mais tarde, ums frota com reforços Portugueses chegava a Mombaça, mas era tarde demais: com a conquista do Forte Jesus, toda a costa dos atuais Quénia e Tanzânia, juntamente com Zanzibar e Pemba, caiu em mãos das forças islâmicas de Omã.

Graças a uma revolta das tropas africanas contra os governantes de Omã, o sultão de Pate, a quem o forte foi oferecido, entregou-o aos Portugueses em 16 de Março de 1728. No ano seguinte (1729), uma revolta dos habitantes de Mombaça contra os Portugueses conduziu a um novo cerco ao forte no mês de abril, forçando a rendição da guarnição em 26 de Novembro desse mesmo ano.

A partir de então a fortificação mudaria de mãos ao sabor das forças dominantes na região, até à independência do Quénia no século XX. Assim, entre 1741 e 1837 Mombaça constitui-se numa cidade-estado independente. Voltou a ser dominada por Omã até 1888 mas, na prática, desde 1875 era controlada pelos ingleses. Com a constituição, em 1895, da colónia inglesa do Quénia, as instalações do Forte Jesus foram utilizadas como uma prisão governamental.

A partir de 1958, ano em que foi classificado como Monumento Histórico, e com vistas à sua restauração, passou a ser estudado por especialistas ingleses e quenianos com o apoio da Fundação Calouste Gulbenkian em Lisboa. As escavações arqueológicas foram conduzidas por uma equipe liderada por James Kirkman, fartamente apoiadas por documentos históricos, de 1958 a 1971.[2]

É, nos nossos dias, o mais importante monumento histórico do Quênia, encontrando-se requalificado como um museu.

Em Junho de 2011 o Forte de Jesus de Mombaça, foi classificado pela UNESCO e passou a integrar a lista do Património Mundial.[3